Ostrożnie z terapią genową wykorzystującą RNA

Tradycyjna terapia genowa polega na wprowadzeniu do komórek
prawidłowej kopii genu, która ma zastąpić gen zmutowany. Terapia
wykorzystująca RNA interferencyjne (RNAi) działa na odwrotnej
zasadzie, jej celem jest bowiem "wyciszenie" zmutowanego genu lub
genów wirusa.

Metoda wykorzystuje małe cząsteczki RNA. Ich zadanie polega na
przeszkodzeniu w produkcji wadliwego białka zapisanego w
zmutowanym genie.

Terapia ta jest wzorowana na naturalnym sposobie, jakiego używają
nasze komórki do eliminowania materiału genetycznego wirusów.

Dopiero od kilku lat uważa się ją za obiecującą metodę leczenia
różnych schorzeń, głównie uwarunkowanych genetycznie oraz
przewlekłych chorób wirusowych, np. infekcji wirusem HIV czy
wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

Z dotychczasowych badań wynikało, że terapia RNAi może mieć pewne
groźne działania uboczne, np. wywoływać groźną reakcję układu
odporności lub prowadzić do wyłączenia niewłaściwych genów.
Dotyczyło to jednak głównie podstawowej odmiany tej terapii, która
polega na wprowadzaniu cząsteczek RNA interferencyjnego do komórek
danego narządu. Dzięki temu czas ich działania jest ograniczony, a
pacjenci muszą otrzymywać powtórne dawki RNAi. Aktualnie w fazie
testów na pacjentach są trzy takie terapie RNAi.

Istnieje jednak drugi rodzaj terapii RNAi, która ma dawać
długoterminowy efekt i może się przydać zwłaszcza w zwalczaniu
infekcji wirusowych. Na razie nie jest ona testowana na ludziach.
Metoda ta polega na zmuszaniu komórek do produkcji RNAi. W tym
celu naukowcy wprowadzają do nich, np. za pomocą
unieszkodliwionych wirusów, odpowiednie DNA, w którym ukryty jest
przepis na RNAi. Powstające dzięki temu cząsteczki noszą nazwę
shRNA.

Teraz badacze kierowani przez Marka Kaya z Uniwersytetu Stanforda
zaobserwowali w badaniach na myszach, że ta właśnie metoda może
mieć silne działanie toksyczne i doprowadzić nawet do zgonu
zwierzęcia.

Naukowcy wprowadzali gryzoniom do komórek wątroby "przepis" na
shRNA, wykorzystując materiał genetyczny jednego z wirusów.

Okazało się, że u części leczonych w ten sposób myszy dochodziło
do uszkodzenia wątroby, a nawet do zgonu. Dotyczyło to zwierząt, u
których uzyskano dużą produkcję shRNA w komórkach wątroby.

Jak wyjaśniają naukowcy, komórki produkujące duże ilości shRNA
nie były w stanie wytworzyć naturalnych małych cząsteczek RNA,
tzw. mikroRNA, które regulują ważne procesy w komórkach roślin i
zwierząt, m.in. powstawanie białek. Cała "maszyneria" potrzebna do
tego celu została bowiem zaangażowana przy produkcji shRNA.

"Do tej pory uważaliśmy, że zaletą tej terapii jest fakt, iż
wykorzystuje ona naturalne procesy zachodzące w komórkach. Teraz
okazuje się, że właśnie z tej przyczyny metoda ta może wywoływać
groźne skutki uboczne" - komentuje Key.

Należy jednak zaznaczyć, że dzięki tej samej terapii naukowcom z
zespołu Keya udało się bez żadnych problemów wyleczyć u myszy
zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Wystarczyło, że
uzyskali mniejszą produkcję shRNA w wątrobie zwierząt. Już
jednorazowe zastosowanie terapii przyniosło długotrwały efekt
leczniczy.

"Oznacza to, że terapia wykorzystująca shRNA może być naprawdę
przydatna w leczeniu przewlekłych infekcji wirusowych dotyczących
jednego organu. Jednak jak w przypadku każdego nowego leku czy
metody terapeutycznej musimy do niej podchodzić bardzo ostrożnie" -
komentują naukowcy. (PAP)